Enfermedad ocular tiroidea (EOT), también conocida como orbitopatía de Graves, es un trastorno autoinmune caracterizado por proptosis (ojos saltones o protuberantes), inflamación, remodelación tisular, expansión grasa y fibrosis en la órbita (cavidad ocular). En enfermedad autoinmune se produce cuando el sistema inmunitario de nuestro organismo se vuelve contra sí mismo y ataca a los autoantígenos en lugar de a los patógenos invasores. Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por la presencia de autoanticuerpos contra los autoantígenos. Aunque tradicionalmente la DET se considera en el trasfondo de los autoanticuerpos y la autoinmunidad tiroidea, para tener una visión más completa es importante examinar cómo colaboran en su patogénesis tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo. Comprender estos mecanismos es crucial para desarrollar estrategias terapéuticas y predecir el comportamiento de la enfermedad.
Inmunidad innata frente a inmunidad adaptativa
El sistema inmunitario consiste en el repertorio de mecanismos de defensa de nuestro organismo contra patógenos invasores y cánceres. Se clasifica a grandes rasgos en sistema inmunitario innato y adaptativo.
- Inmunidad innata es la primera línea de defensa adquirida al nacer. Es inespecífica y actúa con rapidez (de minutos a horas). La inmunidad innata se basa en los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que son firmas moleculares comunes que se encuentran en los patógenos. Los componentes del sistema inmunitario innato incluyen proteínas del complemento, fagocitos (macrófagos, neutrófilos, células dendríticas), células asesinas naturales (NK), etc. Debido a su naturaleza inespecífica de defensa, no tiene memoria inmunológica.
- Inmunidad adaptativa es más lento al principio (días) y, como especifica el término, se adapta a la especificidad del antígeno. Los componentes del sistema inmunitario adaptativo son los linfocitos B y T, las células presentadoras de antígenos (CPA) y los anticuerpos. Es altamente selectivo y presenta memoria inmunológica.
Las enfermedades autoinmunes se inician cuando el sistema innato proporciona el entorno inflamatorio inicial. A continuación pasa a las respuestas adaptativas y mantiene, dirige y “recuerda” los autoantígenos. De ahí que las enfermedades autoinmunes rara vez sean producto de un solo brazo inmunitario, sino más bien, desregulación en los subconjuntos de la inmunidad innata y adaptativa, y su interacción es la base de la gravedad y persistencia de la enfermedad.
Inmunidad innata en la enfermedad ocular tiroidea
Inflamación temprana y liberación de citoquinas
En el TED, los tejidos orbitarios (fibroblastos, adipocitos y músculos extraoculares) son infiltrados por células inmunitarias y convertidos en un entorno proinflamatorio. En las fases iniciales, las células inmunitarias innatas son reclutadas y se instalan en estos tejidos y empiezan a producir citocinas preinflamatorias (por ejemplo, IL-1, IL-6, TNF, interferones).
Estas citocinas aumentan la permeabilidad vascular, lo que provoca edema (acumulación de líquido) y una mayor infiltración de células inmunitarias más adaptativas. También activan las células endoteliales (que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos) y estimulan los fibroblastos orbitarios, haciendo que expresen ligandos inmunitarios y produzcan más citocinas. Este fenotipo inflamatorio prepara el terreno para una posterior activación inmunitaria y, por lo tanto, la inflamación innata es tanto un iniciador como un amplificador de los cambios del tejido orbitario.
Presentación del antígeno y activación de las APC
Las células dendríticas (CD) y los macrófagos, que forman parte del arsenal innato, también pueden actuar como APC. En el TED, empiezan a recoger autoantígenos de los tejidos orbitarios dañados (por ejemplo, fragmentos de receptores tiroideos) y los ‘presentan’ a las células T, desencadenando así la inmunidad adaptativa. Curiosamente, algunos de los PRR de estas APC [por ejemplo, los receptores tipo Toll (TLR)] son capaces de detectar el daño tisular, lo que inicia las respuestas adaptativas posteriores.
Activación del complemento
El sistema del complemento también sufre una activación aberrante en el contexto autoinmune. En la DET, los componentes del complemento atacan a las células inmunitarias innatas que se han infiltrado en los tejidos orbitarios, intensificando la inflamación y provocando el reclutamiento de más células inmunitarias.
Células NK, neutrófilos y células linfoides innatas
Las células natural killer (NK) y los neutrófilos pueden contribuir a la lesión tisular temprana o a la modulación inmunitaria al reconocer células orbitarias estresadas o alteradas. Esto hace que las células NK produzcan IFN-γ y otros mediadores citotóxicos. Los neutrófilos, por su parte, liberan proteasas y especies reactivas del oxígeno (ROS), exacerbando el daño tisular, lo que a su vez alimenta una mayor activación inmunitaria.
Inmunidad adaptativa en TED
Como en la mayoría de las enfermedades autoinmunes, el brazo inmunitario adaptativo es quizá el más clásicamente asociado a la DET, especialmente a través de los autoanticuerpos y las respuestas de las células T.
Autoanticuerpos y células B
Como ya se ha mencionado, uno de los signos clásicos de las enfermedades autoinmunes son los autoanticuerpos contra autoantígenos. En la DET, los pacientes suelen presentar autoanticuerpos circulantes, especialmente contra el receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSHR) y ocasionalmente contra el receptor IGF-1 (IGF1R) presente en los tejidos orbitarios. Las células B se diferencian en células plasmáticas y secretan estos anticuerpos patógenos para mantener la activación inmunitaria crónica. Estos autoanticuerpos pueden unirse a estos receptores y formar complejos inmunes que son reconocidos por las células innatas. Además, las propias células B expresan sensores innatos (TLR), que pueden potenciar su activación y la producción de citocinas (una convergencia de funciones innatas y adaptativas).
Células T: Subconjuntos CD4⁺ Auxiliares, CD8⁺ Citotóxicos y Reguladores (Treg)
Los linfocitos T colaboradores (CD4⁺) son fundamentales en la orquestación autoinmunitaria al producir citocinas proinflamatorias como IFN-γ, IL-2 e IL-17. Estas citocinas promueven la inflamación, la activación de fibroblastos y el reclutamiento de más células inmunitarias en el tejido orbitario. Por otro lado, las células T CD8⁺ citotóxicas atacan directamente a las células orbitarias que expresan los autoantígenos, contribuyendo al daño celular y a la liberación de antígenos. Las células T reguladoras (Tregs) son un subconjunto de células T cuya función es frenar o regular la actividad destructiva de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. La deficiencia, disfunción o desequilibrio de las Tregs es un fenómeno conocido en las enfermedades autoinmunes, incluida la DET, y no consigue suprimir las respuestas autoreactivas.
Memoria y amplificación
La inmunidad adaptativa aporta memoria, y una vez que las células B y T “aprenden” el autoantígeno, responden con más vigor al reencontrarse con él. Esto explica las fases crónica y/o recidivante de la DET. Además, las respuestas adaptativas también muestran propagación de epítopos, por lo que la reactividad inmunitaria contra un antígeno puede ampliarse para dirigirse a autoantígenos cercanos o relacionados, empeorando la enfermedad.
Interacción entre inmunidad innata y adaptativa en la DET
Como ya se ha mencionado, los sistemas inmunitarios innato y adaptativo se retroalimentan, autopropagan la inflamación y la destrucción tisular en la enfermedad autoinmunitaria. En la EAT, esto comienza cuando las células innatas reconocen los autoantígenos y crean circuitos de retroalimentación de producción de citocinas y activación de las células inmunitarias adaptativas. Una vez iniciada la inflamación, las citocinas de las células innatas y adaptativas (IL-6, TNF, IFN) reclutan más células inmunitarias, perpetúan la activación y estimulan a los fibroblastos para que produzcan matriz extracelular, quimiocinas y más antígenos. En el TED en concreto, esta interrelación da lugar a una especie de “círculo vicioso” que intensifica la remodelación orbitaria y la fibrosis.
Pruebas en modelos TED y estudios en humanos
Aunque gran parte de nuestra comprensión mecanicista se infiere a partir de paradigmas autoinmunes, existen pruebas específicas de apoyo en el TED a partir de estudios en humanos y animales. Estos incluyen:
- Los tejidos orbitarios de pacientes con DET muestran infiltración por macrófagos, células dendríticas, células T y B
- Los fibroblastos orbitarios expresan TSHR y pueden responder a los anticuerpos TSHR o IGF1R secretando citoquinas y adipogénesis, amplificando la inflamación.
- Entorno proinflamatorio en los tejidos orbitarios debido a la expresión de citocinas (por ejemplo, IL-1β, IL-6, TNF, IFN-γ).
- En algunos modelos experimentales, el bloqueo de determinadas citocinas (por ejemplo, IL-6, TNF) o la interferencia con las respuestas de las células T reducen la inflamación orbitaria.
- Estudios correlativos encuentran asociaciones entre títulos más altos de anticuerpos, marcadores inflamatorios y una actividad más grave del TED.
Perspectivas terapéuticas sobre los efectos del sistema inmunitario en la DET
Entender cómo actúa el sistema inmunitario arroja luz sobre por qué funcionan determinadas terapias y abre puertas a nuevas estrategias.
Algunas de ellas son:
- Inmunidad adaptativa: Muchas terapias actuales y emergentes (por ejemplo, agentes depletores de células B anti-CD20, anticuerpos anti-CD3, bloqueadores de la coestimulación de células T) se dirigen al brazo adaptativo.
- Modulación de la inflamación innata: Los fármacos que bloquean las citocinas (p. ej., inhibidores anti-IL6, TNF) o inhiben los sensores innatos (p. ej., antagonistas TLR) podrían suprimir el medio inflamatorio temprano.
- Interrupción de las conversaciones cruzadas: Las terapias que bloquean la señalización de citoquinas o el complemento, o interfieren con la coestimulación de APC, pueden romper los bucles de retroalimentación entre los brazos innato y adaptativo.
Dado que la activación innata suele preceder a la respuesta adaptativa completa, la intervención precoz durante la fase “activa” del TED puede dar mejores resultados que las fases fibróticas posteriores. También se están estudiando estrategias basadas en la medicina de precisión, en las que los pacientes con perfiles inmunitarios distintos (por ejemplo, citoquinas innatas elevadas, subconjuntos particulares de células T) reciben regímenes inmunomoduladores adaptados.
Obtenga un diagnóstico y tratamiento fiables para la enfermedad ocular tiroidea
En esencia, el TED es un trastorno de desregulación inmunitaria en el que intervienen los brazos innato y adaptativo del sistema inmunitario y sus interacciones cruzadas. El sistema innato inicia la inflamación y da forma a la respuesta adaptativa, que a su vez produce autoanticuerpos y citocinas que recuerdan y amplifican los efectores innatos. La interacción entre estos brazos crea un ciclo autosostenible que conduce a la inflamación, remodelación y fibrosis orbitaria.
El tratamiento y la gestión eficaces se centran en controlar la inflamación, restaurar la comodidad y el aspecto de los ojos y prevenir el daño tisular a largo plazo mediante planes de atención personalizados. Si sospecha o tiene signos y síntomas de DET (ojos saltones, inflamación), no dude en concertar una cita con el Dr. Raymond Douglas.
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