¿Están determinados genes relacionados con la enfermedad ocular tiroidea?

Enfermedad ocular tiroidea (EOT) es una enfermedad compleja que afecta a algunas personas con enfermedad de Graves, pero no a todas. Comprender cómo contribuye la genética a la TED puede arrojar luz sobre por qué ciertos individuos son más susceptibles, guiando enfoques más personalizados para el diagnóstico y el tratamiento.

La enfermedad ocular tiroidea (EOT), también conocida como oftalmopatía de Graves o enfermedad ocular de Graves, es una trastorno autoinmune que afecta a los tejidos que rodean el ojo (grasa orbitaria, músculos, tejido conjuntivo). No todos los afectados por la enfermedad de Graves presentan afectación ocular, por lo que es importante comprender los fundamentos genéticos y la contribución del componente genético en el desarrollo de la DET. Varios estudios recientes han ayudado a identificar genes y redes de genes que pueden aumentar la susceptibilidad o influir en la gravedad de la DET.

El TED se produce debido a la inflamación y destrucción tisular causadas por la infiltración de las células inmunitarias en los tejidos orbitarios. Estudiando los cambios en la expresión génica de esas células inmunitarias, es posible descifrar las redes génicas implicadas en la susceptibilidad al TED. Algunas de las formas de identificar estas redes de genes incluyen la secuenciación del ARN y los análisis de microarrays, así como el descubrimiento de biomarcadores basados en la función conocida para descubrir genes candidatos. Este artículo resume los principales hallazgos, los puntos fuertes y las limitaciones, y cómo este campo en evolución puede influir en el diagnóstico, la estratificación del riesgo y la terapia.

Hallan pruebas de que los genes están relacionados con la enfermedad ocular tiroidea

En un reciente estudio exhaustivo de 2025 (1), se realizaron análisis de expresión génica en células inmunitarias de pacientes con DET y se compararon con células inmunitarias tomadas de pacientes ‘control’ con enfermedad de Graves sin afectación ocular. Los resultados identificaron unos 10 genes ’centrales“ cuya expresión estaba fuertemente asociada con el estado de TED. Estos genes se encontraron específicamente en pacientes con DET en comparación con sus homólogos con enfermedad de Graves, que carecían de afectación ocular. Estos genes incluyen:

• MMP9 (metalopéptidasa de matriz 9) interviene en la remodelación de la matriz extracelular y en la invasión tisular. Su regulación al alza es una observación bien conocida en muchas enfermedades inflamatorias.
• MPO (mieloperoxidasa) es una enzima presente en los neutrófilos que contribuye al estrés oxidativo y a la inflamación. De hecho, los pacientes con TED muestran un nivel elevado de neutrófilos en sangre en comparación con los pacientes de control.
• CEACAM1 / CEACAM8 (Moléculas de adhesión celular relacionadas con el antígeno carcinoembrionario 1/8) son moléculas de adhesión celular que regulan las interacciones entre células inmunitarias.
• SLPI (inhibidor de la proteasa leucocitaria secretora) Modula la actividad de las proteasas en los glóbulos blancos (leucocitos) y la inflamación.
• AZU1 (azurocidina 1) y BPI (proteína bactericida/que aumenta la permeabilidad) son proteínas derivadas de los gránulos y relacionadas con los neutrófilos.
• KCNJ15 (Canal de potasio rectificador interno de la subfamilia J, miembro 11) es un gen de canal de potasio, que puede afectar a la señalización celular o a la homeostasis iónica en las células inmunitarias.
• TNFRSF10C (superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral) es un receptor de muerte (un receptor señuelo para TRAIL) implicado en la regulación de la supervivencia/apoptosis celular.

Estudios adicionales de genética y biomarcadores

Aparte del enfoque de genes centrales mencionado anteriormente, existen otros estudios que han empleado datos de microarrays, minería bibliográfica y análisis de redes para determinar con más detalle la vinculación genética en el desarrollo del TED.

• A 2021 (2) analizaron conjuntos de genes publicados de estudios existentes y predicciones computacionales de microarrays para identificar 22 biomarcadores génicos para el TED, y luego construyeron una red reguladora con >1.000 interacciones.
• A 2025 (3) mostraron proteínas extracelulares como biomarcadores potenciales en el TED e identificaron candidatos que pueden servir como marcadores secretados o dianas terapéuticas.
• A 2024 (4) sintetiza muchos de estos hallazgos y también analiza las desregulaciones en la apoptosis, la señalización inflamatoria y la regulación de la autoinmunidad en la patogénesis de la EDT.

En conjunto, múltiples líneas de evidencia genómica y transcriptómica apoyan la noción de un fuerte componente genético, particularmente en genes inmunes, inflamatorios y relacionados con la matriz extracelular, con la presencia y gravedad del TED.

Relevancia de la preponderancia genética

El descubrimiento de firmas genéticas asociadas al TED conlleva potenciales implicaciones clínicas y traslacionales, tales como:

Estratificación y predicción del riesgo en relación con la oftalmopatía de Graves

Determinadas firmas o variantes de expresión génica pueden distinguir de forma fiable a los pacientes con enfermedad de Graves que desarrollarán DET de los que no. Esto puede ayudar a los médicos a predecir mejor los riesgos en pacientes recién diagnosticados. Por ejemplo, alguien con una firma genética “pro-TED” puede ser observado más de cerca o recibir una intervención temprana.

Biomarcadores y seguimiento

La expresión elevada de genes centrales podría servir como biomarcadores para controlar la actividad de la enfermedad, predecir reagudizaciones, recaídas o la respuesta al tratamiento. Dado que estos biomarcadores se han identificado en células inmunitarias extraídas de la sangre periférica, pueden ofrecer una forma cómoda de cribado.

Comprensión de la fisiopatología y nuevas dianas terapéuticas

El análisis de los mecanismos muestra que la activación de neutrófilos, el estrés oxidativo, la remodelación de la MEC y las interacciones entre células inmunitarias y estroma pueden desempeñar un papel más importante de lo que se creía hasta ahora. Esto puede conducir a nuevas intervenciones terapéuticas dirigidas a esas vías. Otros genes centrales o vías relacionadas podrían ser objeto de fármacos como inhibidores de las MMP, moduladores del estrés oxidativo o inhibidores de las moléculas de adhesión.

Aunque prometedora, la genética de la DET sigue siendo un campo emergente con muchos retos, y es importante saber que expresión y correlación no equivalen a causalidad. Asimismo, es necesario llevar a cabo estudios controlados más amplios con muestras de mayor tamaño para afirmar estas conclusiones. Además, la mayoría de los estudios se han realizado con células inmunitarias extraídas de sangre periférica, y no se ha intentado comparar estos hallazgos con tejidos orbitarios, como las muestras obtenidas durante la cirugía. Aparte de la mera expresión génica, la identificación de variantes también es importante para establecer el papel de las variantes genéticas y las posibles mutaciones en el aumento de la predisposición a desarrollar DET.

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En resumen, existen pruebas sólidas de la existencia de un componente genético en la determinación del riesgo de desarrollar DET. Este riesgo es poligénico y multifactorial, es decir, está implicado más de un gen o vía. Estas asociaciones genéticas pueden ayudar en última instancia a mejorar la predicción del riesgo, el seguimiento de biomarcadores y la orientación terapéutica, pero aún se encuentran en una fase incipiente. Nuevas investigaciones que combinen variantes genéticas, expresión, validación funcional y diseño longitudinal aclararán aún más qué genes impulsan realmente el TED y también ayudarán a decidir las intervenciones.

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Referencias

1. Lin H, Duan H, Zheng J, Jiang Z, Xu Y, Huang H. Clinical characteristics of thyroid eye disease and expression profile of peripheral blood immune cells. Sci Rep. 2025;15(1):28666. Epub 20250806. doi: 10.1038/s41598-025-08904-4. PubMed PMID: 40764715; PMCID: PMC12325906.
2. Zou H, Xu W, Wang Y, Wang Z. A data-driven approach for the discovery of biomarkers associated with thyroid eye disease. BMC Ophthalmol. 2021;21(1):166. Epub 20210409. doi: 10.1186/s12886-021-01903-9. PubMed PMID: 33832456; PMCID: PMC8034124.
3. He S, Nie H, Yin X, Zhong Z. Identification of key extracellular proteins as the potential biomarkers in thyroid eye disease. PLoS One. 2025;20(4):e0322415. Epub 20250429. doi: 10.1371/journal.pone.0322415. PubMed PMID: 40299971; PMCID: PMC12040256.
4. Kulbay M, Tanya SM, Tuli N, Dahoud J, Dahoud A, Alsaleh F, Arthurs B, El-Hadad C. A Comprehensive Review of Thyroid Eye Disease Pathogenesis: From Immune Dysregulations to Novel Diagnostic and Therapeutic Approaches. Int J Mol Sci. 2024;25(21). Epub 20241029. doi: 10.3390/ijms252111628. PubMed PMID: 39519180; PMCID: PMC11546489.