Enfermedad ocular tiroidea (EOT), o Orbitopatía de Graves, es una enfermedad autoinmune compleja que causa inflamación y remodelación de los tejidos detrás y alrededor de los ojos (1,2). Es una de las principales causas de problemas oculares estéticos y funcionales en adultos y puede presentarse junto con manifestaciones evidentes de trastornos tiroideos, como la enfermedad de Graves, o sin ellas. En el TED, el sistema inmunitario comienza a atacar los tejidos dentro de la órbita (cuencas oculares), lo que provoca inflamación y los síntomas asociados. En este contexto, es importante comprender la función de los fibroblastos orbitales centrales (células del tejido conectivo en la órbita) en la progresión de la enfermedad, la gravedad de los síntomas y el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento de la TED (3). El comportamiento de estos fibroblastos orbitales y sus interacciones con el tejido normal, en particular su contribución a la fibrosis (cicatrización) y la expansión del tejido, es un causa principal de muchos de los síntomas más molestos de TED (4). Comprender estos conocimientos es fundamental para controlar y tratar la TED a nivel celular y molecular.
¿Qué son los fibroblastos orbitales?
Los fibroblastos orbitales son células especializadas del tejido conectivo que se encuentran dentro de la cuenca del ojo. A diferencia de los fibroblastos de otras partes del cuerpo, estas células se caracterizan por expresar niveles más altos de ciertos receptores, como el receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSHR) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) 5. La enfermedad de Graves se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos que se dirigen al receptor de la TSH (TSHR). Cuando estos anticuerpos se unen al TSHR en los fibroblastos orbitales, estimulan y activan estas células. Los fibroblastos activados secretan entonces grandes cantidades de citocinas proinflamatorias, proteínas de la matriz extracelular y moléculas hidrofílicas (que atraen el agua), como el hialuronano, que atraen un exceso de líquido a la órbita. Esta activación contribuye directamente a los síntomas de la enfermedad ocular tiroidea que experimentan los pacientes con TED, como proptosis (abultamiento de los ojos), inflamación de los músculos extraoculares, retracción de los párpados, restricción del movimiento ocular, diplopía (visión doble), exposición de la córnea, irritación e incluso compresión del nervio óptico en casos graves. Esta inflamación es predominante en las primeras etapas de la enfermedad y, en etapas posteriores, evoluciona hacia la remodelación tisular y la fibrosis, donde los fibroblastos de la TED y sus derivados producen una matriz extracelular densa (MEC) que endurece los tejidos orbitales y puede hacer que los cambios sean permanentes.
Fibroblastos y fibrosis
Reciente Los enfoques de vanguardia para examinar el comportamiento de los fibroblastos en condiciones que imitan más fielmente el entorno orbital vivo han ayudado a revelar el papel de los fibroblastos orbitales y la fibrosis en el desarrollo del TED 6. A diferencia de los cultivos de laboratorio planos (bidimensionales) tradicionales, los fibroblastos orbitales del TED, cuando se cultivan como esferoides tridimensionales (3D) (pequeños grupos con forma de bola que permiten a las células interactuar entre sí y con su entorno), mostraron una mayor contractilidad y remodelación tisular. Estos esferoides 3D formaron estructuras densas y contráctiles con un anillo fibroso en los bordes, lo cual es un rasgo característico de las células activadas propensas a la fibrosis. Estos modelos 3D mostraron una mayor fuerza contráctil y un depósito más denso de matriz extracelular (MEC) que los fibroblastos de personas sin TED. La capacidad de los fibroblastos para contraerse y alterar la MEC circundante favorece el endurecimiento y la remodelación de los tejidos en el TED avanzado, lo que contribuye a síntomas como el abultamiento de los ojos y la motilidad limitada. Estos cultivos también presentaban una mayor expresión de marcadores de fibrosis, con marcadores de fibrosis como la actina alfa del músculo liso (α-SMA), el colágeno tipo I (COL1A1) y la fibronectina (FN1) significativamente elevados en los fibroblastos orbitales TED cultivados en el modelo 3D en comparación con las células de los controles no afectados. Esto indica que estas células no solo están inflamadas, sino que participan activamente en el proceso de cicatrización. Esta imitación más fiel de las condiciones reales del tejido orbital en el TED también mostró que los patrones de expresión génica en los fibroblastos del modelo 3D (TED-3D) se parecían más a los del tejido orbital real que los de los cultivos 2D tradicionales.
Desglose de los subtipos de fibroblastos orbitales
Los fibroblastos orbitales en el TED no son un tipo celular uniforme y pueden diferenciar en adipocitos (células productoras de grasa), que contribuyen a la expansión de la grasa orbital, y miofibroblastos (células productoras de fibrosis), responsables de la rigidez y la cicatrización 7. El equilibrio entre estas dos vías puede ayudar a explicar por qué algunas personas desarrollan una mayor expansión de grasa (lo que conduce a proptosis), mientras que otras desarrollan fibrosis significativa y problemas de motilidad ocular. Además, las citocinas proinflamatorias como la IL-6, la IL-16 y la CCL5 (señalización del receptor a través del TSHR y el IGF-1R) influyen en qué vía o tipo de célula predomina sobre la otra.
Fibroblastos orbitales y autoinmunidad
Los fibroblastos orbitales interactúan estrechamente con el sistema inmunitario. Las células T y B activadas producen citocinas que estimulan a los fibroblastos, los cuales, a su vez, secretan más mediadores inflamatorios, creando un bucle inflamatorio y autoinmune que se autoamplifica. Esto ayuda a explicar la persistencia del TED tras su inicio, la activación de los fibroblastos, que puede mantener la inflamación y la remodelación tisular incluso cuando los niveles de hormonas tiroideas se controlan. Además, subpoblaciones de fibroblastos, como los que expresan el marcador CD34 pueden tener funciones distintas en la progresión de la enfermedad, y estudios recientes sugieren que los fibroblastos orbitales CD34+ contribuyen de manera importante a la señalización inflamatoria y pueden estar involucrados en la gravedad de la enfermedad 8.
Importancia en el tratamiento
Históricamente, la mayoría de Terapias TED (como los corticosteroides) se han centrado en reducir la inflamación. Si bien eso sigue siendo importante, especialmente en el caso de enfermedades agudas y activas, reconocer y comprender la biología de los fibroblastos abre la puerta a tratamientos que se dirigen específicamente a la fibrosis y la remodelación tisular, en lugar de limitarse a reducir la inflamación. Estas terapias podrían prevenir o revertir la diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos, lo que podría reducir los cambios tisulares permanentes que provocan problemas crónicos de motilidad y desfiguración. Las terapias dirigidas también pueden limitar la activación mediada por receptores con medicamentos como el teprotumumab (Tepezza), que bloquean el complejo de señalización IGF-1R en los fibroblastos orbitales y fueron de los primeros en dirigirse directamente a la activación de los fibroblastos, mostrando reducciones drásticas de la proptosis y la actividad de la enfermedad en ensayos clínicos. Estos avances coinciden con lo que los científicos están aprendiendo sobre cómo los fibroblastos impulsan la enfermedad.
Además, al comprender los genes y las vías que controlan la producción de colágeno y fibronectina, las nuevas terapias pueden modular el depósito de la matriz extracelular (MEC), proceso clave en la fibrosis y la rigidez de los tejidos. Por lo tanto, a medida que estudiamos másEn cuanto a los subtipos de fibroblastos y sus vías de señalización, las terapias futuras podrían personalizarse en función de si la enfermedad de un paciente con TED está más relacionada con la adipogénesis, la fibrosis o la señalización inmunitaria.
En conjunto, estos avances prometen un tratamiento más eficaz y específico para la enfermedad ocular tiroidea, lo que permite ir más allá de la inmunosupresión generalizada y avanzar hacia una modulación precisa de las células que hacen que la TED sea tan difícil de combatir.
Los nuevos conocimientos sobre los fibroblastos TED están dando lugar a una atención médica mejor y más específica.
Los fibroblastos orbitales, que antes se consideraban células estructurales pasivas, ahora se reconocen como impulsores activos de la activación y la progresión de la TED. Responden a señales autoinmunes, producen mediadores proinflamatorios, se diferencian en células que expanden la grasa orbital y depositan colágeno fibrótico que endurece los tejidos orbitales. Por lo tanto, comprender el comportamiento de los fibroblastos de la TED no es solo una curiosidad científica, sino un camino hacia un tratamiento mejor y más eficaz de la enfermedad ocular tiroidea. Si está interesado en obtener más información sobre las nuevas opciones de tratamiento específico para la TED, no dude en programar una cita con el Dr. Raymond Douglas.
Referencias
- Shah, S. S. y Patel, B. C. en StatPearls (2025).
- Edmunds, M. R. y Boelaert, K. Conocimiento de la enfermedad ocular tiroidea en pacientes con enfermedad de Graves con y sin orbitopatía. Tiroides 29, 557-562 (2019). https://doi.org/10.1089/thy.2018.0665
- Dik, W. A., Virakul, S. y van Steensel, L. Perspectivas actuales sobre el papel de los fibroblastos orbitales en la patogénesis de la oftalmopatía de Graves. Investigación sobre el ojo 142, 83-91 (2016). https://doi.org/10.1016/j.exer.2015.02.007
- Moledina, M., Damato, E. M. y Lee, V. El panorama cambiante de la enfermedad ocular tiroidea: avances clínicos actuales y perspectivas futuras. Ojo (Londres) 38, 1425-1437 (2024). https://doi.org/10.1038/s41433-024-02967-9
- Gupta, V.y otros. Pensar dentro de los límites establecidos: conocimientos actuales sobre el tratamiento de la remodelación del tejido orbital y la inflamación en la enfermedad ocular tiroidea. Surv Oftalmología 67, 858-874 (2022). https://doi.org/10.1016/j.survophthal.2021.08.010
- Bao, X.y otros. El cultivo tridimensional de fibroblastos orbitales procedentes de la enfermedad ocular tiroidea induce una remodelación tisular y una fibrosis similares a las que se producen in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci 66, 67 (2025). https://doi.org/10.1167/iovs.66.6.67
- Kuriyan, A. E., Woeller, C. F., O’Loughlin, C. W., Phipps, R. P. y Feldon, S. E. Los fibroblastos orbitales de pacientes con enfermedad ocular tiroidea difieren en sus respuestas proliferativas y adipogénicas dependiendo del subtipo de enfermedad. Invest Ophthalmol Vis Sci 54, 7370-7377 (2013). https://doi.org/10.1167/iovs.13-12741
- Yu, B.y otros. Los fibroblastos orbitales CD34+ contribuyen a la patogénesis de la enfermedad ocular tiroidea a través del miR-182-5p. Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo 110, 2631-2644 (2025). https://doi.org/10.1210/clinem/dgae876
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